Pengantin baru John dan Jenny Grogan (Owen Wilson dan Jennifer Aniston) memutuskan untuk meninggalkan Michigan dan pindah ke West Palm Beach, Florida. Mereka berdua bekerja sebagai jurnalis di koran lokal terkenal, mulai menjalani tantangan sebuah pernikahan, karir baru dan keputusan untuk memulai keluarga baru.

Belum yakin untuk memiliki anak, mereka mengadopsi seekor anjing. Hadirlah Marley. Bertahun-tahun berlalu, Marley menyaksikan pasang surut kehidupan keluarga Grogans. Jenny dan John lambat laun menyadari bahwa Marley, “anjing terburuk di dunia” itu membawa kebahagiaan diantara mereka.